Vijftig jaar geleden, toen de seizoensgebonden pokkenepidemie in India zijn hoogtepunt bereikte, wist niemand dat dit de laatste zou zijn. In de loop van de uitbraak werden bijna 200.000 gevallen van pokken en meer dan 30.000 sterfgevallen geregistreerd. Opmerkelijk is echter dat in mei 1975 in India het laatste geval van pokken werd vastgesteld. Binnen slechts drie jaar waren de pokken over de hele wereld uitgeroeid.
De oorsprong van dit succes is terug te voeren op het platteland van Gloucestershire aan het eind van de 18e eeuw, toen de Engelse arts Edward Jenner de negenjarige zoon van zijn tuinman inente met op petroleum gebaseerde vloeistof van iemand die besmet was met koepokken. Hij deed dit met als doel de jongen tegen de pokken te beschermen – het begin van de wetenschap van wat vaccinatie werd genoemd (vanaf Vaccin 'koe'). Maar Jenners innovatie was niet het vaccin zelf. Soortgelijke ideeën over koepokken circuleren al tientallen jaren, en de praktijk van het inenten van mensen met materiaal van pokkenlaesies in verschillende vormen wordt in Azië al eeuwenlang toegepast.
Wat Jenner deed was uniek: tegen die tijd de effectiviteit van het vaccin testen opzettelijk De jongen blootstellen aan de pokken. Toen hij niet besmet raakte, voorzag het zijn collega's van het nodige wetenschappelijke bewijs dat het koepokkenvaccin beschermend was. Aangespoord door Jenners onderzoek verspreidde de praktijk van vaccinatie zich snel, evenals het idee dat vaccins uiteindelijk gebruikt zouden kunnen worden om ziekten uit te roeien.
Ethische normen en wetenschappelijke methoden zijn sinds Jenners tijd enorm verbeterd. Hiermee heeft het idee van het gebruik van gecontroleerde menselijke infecties of ‘human challenge studies’ waarbij vrijwilligers opzettelijk worden blootgesteld aan infecties, in de medische onderzoeksgemeenschap acceptatie gekregen als een essentieel wetenschappelijk instrument.
De afgelopen twintig jaar zijn er honderden gecontroleerde onderzoeken naar menselijke infecties uitgevoerd waarbij meer dan 15.000 vrijwilligers over de hele wereld betrokken waren. In een gecontroleerd infectieonderzoek bij mensen worden vrijwilligers ingeënt met een nauwkeurig gecontroleerde dosis van een infectieus agens, zoals een virus of bacterie. Vrijwilligers worden zorgvuldig geselecteerd om het risico op schade tot een minimum te beperken en worden vaak in quarantainefaciliteiten gehuisvest, zodat ze nauwlettend in de gaten kunnen worden gehouden terwijl de symptomen zich voordoen en om ervoor te zorgen dat er geen risico op overdracht door de gemeenschap bestaat.
Dergelijke onderzoeken leveren zeer nauwkeurige en gedetailleerde gegevens op over hoe de infectie zich ontwikkelt en hoe het immuunsysteem reageert om deze te bestrijden. Door de uitstoot van het virus door een geïnfecteerde persoon in de lucht en het milieu te meten, kunnen we ook beter begrijpen hoe het wordt overgedragen en, nog belangrijker, hoe we het kunnen stoppen.
Zoals Jenner heeft aangetoond, maken humane challenge-onderzoeken het ook mogelijk dat vaccins en behandelingen rechtstreeks experimenteel worden getest op een manier die niet mogelijk is in een onderzoek naar ‘natuurlijke infecties’. Het succes van het geavanceerde malariavaccin en de cholera- en griepvaccins is onder meer te danken aan het feit dat ze tijdens hun klinische ontwikkeling zijn getest in gecontroleerde menselijke infectiestudies.
Pandemische paraatheid
Voor geselecteerde infecties waarbij de risico's op schade goed worden begrepen en kunnen worden beperkt, zijn gecontroleerde infectiestudies bij mensen goed geaccepteerd. Maar hoe ver kan dit worden doorgevoerd? Is het veilig en ethisch om een dergelijk onderzoek uit te voeren in de vroege stadia van een epidemie met een nieuw virus?
De potentiële voordelen zijn duidelijk. Zeker in gevallen van infectie die op natuurlijke wijze in de gemeenschap zijn opgelopen, kan het exacte tijdstip en de hoeveelheid blootstelling aan het virus niet bekend zijn. Studies proberen dit te compenseren door veel deelnemers te werven, maar deze zullen altijd met onzekerheid omgeven zijn. Het mooie van een gecontroleerd onderzoek naar menselijke infecties is dat de gegevens met veel minder vrijwilligers worden verkregen, veel nauwkeuriger zijn en de daaropvolgende besluitvorming beter ondersteunen.
Gecontroleerde onderzoeken naar menselijke infecties worden vaak gebruikt om de beste kandidaten te selecteren die moeten worden overgegaan tot grote klinische onderzoeken. Dergelijke experimenten zijn duur en er kunnen duizenden deelnemers bij betrokken zijn. Tijdens de COVID-19-pandemie zijn honderden vaccins in klinische ontwikkeling gekomen. Slechts een klein percentage kreeg uiteindelijk een licentie, en slechts een paar werden op welke schaal dan ook beheerd, wat erop wijst dat veel van deze inspanningen beter hadden kunnen plaatsvinden.
Maar als we willen uitzoeken hoe we bij de volgende pandemie gecontroleerde menselijke infecties kunnen bestuderen, moeten we een aantal belangrijke vragen beantwoorden: kan een infectieus agens dat aan de hoogste kwaliteitsnormen voldoet, snel genoeg worden ontwikkeld om de ontwikkeling van vaccins en behandelingen te beïnvloeden? Hoe moeten ethische commissies en potentiële onderzoeksvrijwilligers de risico’s van deelname beoordelen als de kennis over infectie onvolledig is?
Voor het eerstgenoemde hangt de oplossing af van het investeren in laboratoriummethoden en -capaciteiten om sneller een schoon, goed getest infectieus agens te produceren dat in studies bij mensen kan worden gebruikt. Dit is het belangrijkste doel van MusiCC, een internationaal consortium voor gecontroleerde menselijke infecties onder leiding van Imperial College London en onlangs gelanceerd met financiering van de Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) en het Horizon-programma van de Europese Commissie.
De tweede vraag lijkt ingewikkelder te beantwoorden als de aard van een toekomstige uitbraak onbekend is. Het eerste onderzoek in zijn soort naar gecontroleerde menselijke infectie met SARS-CoV-2, dat begin 2021 in het Verenigd Koninkrijk werd uitgevoerd bij niet-gevaccineerde, niet-geïnfecteerde vrijwilligers, toonde echter aan dat het mogelijk is dit soort onderzoek uit te voeren tijdens een pandemie. Dat onderzoek heeft geprofiteerd van een zorgvuldige afweging door ethici en deskundigen in het begin van de pandemie. Dienovereenkomstig ontwikkelt de WHO nu het ethische raamwerk voor de manier waarop een dergelijk onderzoek tijdens noodsituaties kan worden geëvalueerd. Dit omvat het overwegen van de manier waarop potentiële vrijwilligers worden geïnformeerd over risico's en gebieden van onzekerheid, strikte veiligheidsprocedures waaronder het selecteren van deelnemers met een laag risico op ernstige complicaties door middel van uitgebreide gezondheidsonderzoeken, onafhankelijke monitoring om elk risico op schade te minimaliseren, en passende compensatie.
Maar fundamenteel geldt dat wanneer een gezonde vrijwilliger wordt blootgesteld aan een bepaalde mate van risico (of het nu gaat om een nieuw medicijn of een infectieus agens), er een dwingende rechtvaardiging moet zijn en een potentieel voordeel voor de volksgezondheid. Zelfs met onvolledige gegevens kunnen deze risico’s worden ingeschat en gemodelleerd door middel van kwalitatief goede onderzoeken naar natuurlijke infecties, en vervolgens voortdurend worden bijgewerkt naarmate de epidemie zich ontwikkelt en ons begrip van infectie verbetert. Dit moet vervolgens worden geïntegreerd in een robuust geïnformeerde toestemmingsproces, zodat vrijwilligers een redelijke beslissing kunnen nemen om deel te nemen op basis van wat bekend en onbekend is in termen van voordelen voor de gemeenschap en potentiële risico's voor henzelf.
Als een dergelijk onderzoek in 2020 had kunnen beginnen in plaats van in 2021, zou dit het verloop van de Covid-19-pandemie kunnen hebben veranderd. Hoewel SARS-CoV-2-vaccins hun belofte hebben waargemaakt wat betreft het terugdringen van ernstige ziekten en sterfgevallen, zijn ze minder effectief geweest in het voorkomen van infecties of het stoppen van de voortdurende overdracht van het SARS-CoV-2-virus. Vaccins die de overdracht van respiratoire virussen voorkomen, zijn moeilijk te ontwikkelen, en het vermogen om overdracht te voorkomen is moeilijk te testen in een traditioneel klinisch onderzoek. Het is daarom essentieel dat het vaccin dat in deze onderzoeken wordt getest de beste kans op succes heeft. Gecontroleerde menselijke infectiestudies geven ons de informatie die nodig is om dit vast te stellen.
De beloningen om dit goed te doen kunnen enorm zijn. Vanuit hun bescheiden oorsprong in een modderige koeienstal zouden de vaccins van de volgende generatie die vandaag de dag worden ontwikkeld Jenners droom kunnen doen herleven: het elimineren van infectieziekten en het stoppen van de pandemie voordat deze begint.
- Universitair hoofddocent Barnaby Yeong is hoofd van het Singapore Infectious Diseases Clinical Research Network (SCRN) bij het National Center for Infectious Diseases (NCID); Professor Wang Linfa is directeur van het Emerging Infectious Diseases Research Program aan de Duke University-NUS Medical School in Singapore; Dhr Chris Chiu is hoogleraar infectieziekten aan het Imperial College London en hoofdonderzoeker bij MusiCC
Bescherm uzelf en uw gezin door er meer over te leren Mondiale gezondheidszorg